por Jose Luis Pereyra
Publicado 24 de Septiembre de 2009
Compuestos relacionados con la Viagra, que ya está en ensayos clínicos para prevenir la insuficiencia cardíaca, también pueden luchar contra la enfermedad de una manera diferente, según un estudio publicado hoy en la revista Circulation Research. Los resultados son prometedores para el diseño de una clase de nuevos medicamentos y su potencial para el uso en combinación con Viagra o bloqueadores beta.
En la insuficiencia cardíaca, que afecta alrededor de 5,7 millones de estadounidenses, poco a poco el corazón pierde la capacidad de bombear con energía suficiente para abastecer el cuerpo con sangre. Una de las razones por la pérdida de bombeo de la fuerza es la muerte masiva de células del músculo cardíaco visto en muchas enfermedades del corazón (por ejemplo, un ataque al corazón). Menor número de células musculares restantes se debe empujar en la misma cuantía de la sangre, los músculos que trabajan duro y crecen. A diferencia del abultamiento sano del bícep de un atleta, el crecimiento muscular anormal (hipertrofia patógena) en enfermos del corazón se espesa las paredes de la cámara, disminuye el ritmo cardíaco y provoca arritmias potencialmente mortales. La hipertrofia es un factor de riesgo importante para el desarrollo de la insuficiencia cardiaca también.
Los recientes esfuerzos por revertir la hipertrofia incluyen un ensayo clínico, patrocinado por el fabricante de Viagra Pfizer y la National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI), miran si el sildenafil Viagra ()puede tratar la insuficiencia cardiaca moderada y reducir la hipertrofia. Junto con el aumento del flujo sanguíneo en las arterias, el Viagra interfiere con (PDEs), las enzimas que descomponen la molécula mensajera llamada guanosina monofosfato cíclico (GMPc), que de otra manera “frena el” crecimiento de las células musculares del corazón.
El Viagra apaga la familia de la PDE5, en particular, una de las 11 familias de PDE en el cuerpo y que incluyen más de 50 enzimas individuales. Han demostrado ser buenos objetivos farmacológicos, famosos porque cada uno tiene una estructura única, la distribución de tejidos y papel, permitiendo que sean precisamente el blanco de fármacos para menos efectos secundarios. En los experimentos que acaban de publicarse en células musculares del corazón de ratones, los investigadores encontraron que los miembros de una familia de PDE en segundo lugar, en particular la PDE1 enzima GMPc también rompe el control a la hipertrofia, pero no en la misma forma que el Viagra.
Cuando se rompe la PDE5 los nucleótidos cíclicos en respuesta a la crítica de óxido nítrico, la molécula de señalización (NO), PDE1 afecta a las vías de los nucleótidos cíclicos sensible al calcio (Ca2), otro jugador importante en la enfermedad cardiaca, según los autores.
Nuestros resultados sugieren que un inhibidor de la PDE1 el único que puede cerrar el crecimiento cardíaco anormal , y cuando se combina con Viagra o bloqueadores beta, pueden hacerlo en más de una forma “, dijo Chen Yan, Ph.D., profesor asociado en la Investigación Cardiovascular Aab Instituto (CVRIA) de la Universidad de Rochester Medical Center y autor correspondiente para el estudio. “Encontramos un blanco de nuevos medicamentos, que si interfiere, previene la hipertrofia, donde ya existen compuestos que interfieren con él. Los compuestos usados en el estudio experimental, pero ya se están desarrollando fármacos candidatos basados en el descubrimiento. “
Si los tratamientos de combinación con inhibidores de la PDE1 tendrán valor en la insuficiencia cardiaca que no quedará claro hasta que se completen los estudios con animales, dijo Yan. Tanto los inhibidores de la PDE1 y Viagra bajan la presión arterial, y puede o no puede bajar demasiado en combinación. El Viagra no se puede utilizar con nitroglicerina por esta razón. Por otra parte, algunos pacientes con insuficiencia cardiaca no pueden utilizar los betabloqueantes, que también reducen la hipertrofia, porque los medicamentos ya hacen corazones débiles que bombean con menos fuerza. La combinación de betabloqueantes con inhibidores de la PDE1 podría permitir a pacientes con insuficiencia cardíaca tomar menos bloqueador beta, la protección de la fuerza de contracción de las células del músculo cardíaco mientras todavía Evitar la hipertrofia.
Detalles del estudio
EDP, por cGMP degradantes, el control de la fuerza de su señal. Normalmente, el cGMP-dependiente de señalización suprime el crecimiento anormal de las células del corazón por el Ca2 + señales de restricción que la hipertrofia de unidad. El equipo de investigación considera que la señalización de PDE tensiona el desequilibrio a largo plazo sobre el músculo cardíaco y distorsiona la “interferencia” entre el Ca2 + y cGMP Para promover el crecimiento anormal. Los estudios anteriores mostraron que tenía al menos cinco familias de PDE, PDE1-5, que están presentes en el corazón humano, de los cuales PDE1 y la PDE5 son más responsables de limitar la oferta de GMPc. Al entrar en el estudio actual, nadie sabía si la familia PDE1 estuvo involucrada en la hipertrofia.
Yan y sus colegas encontraron que los niveles de PDE1 aumentaron significativamente en las células musculares del corazón en las células y modelos animales de hipertrofia. El estudio confirmó también que la inhibición de la PDE1 reduce el crecimiento anormal de las células del músculo del corazón a través de su efecto sobre el GMPc.
IC86340 inhibidor PDE1 fue encontrado para reducir al menos un 75 por ciento de crecimiento anormal en los estudios de células aisladas del músculo del corazón de ratas, con una sustancia química que causa la hipertrofia (fenilefrina). Yan había publicado en anteriores documentos de que IC86340 podría inhibir la familia PDE1, pero nadie lo había utilizado para la lucha contra la hipertrofia. En ratones vivos, el fármaco del estudio redujo significativamente la hipertrofia en los ratones de control, cuando ambos fueron expuestos a isoproterenol el bien establecido agente hipertrófico.
Yan y su equipo también encontró que la combinación de IC86340 y Viagra en los estudios de la hipertrofia muscular han aislado las células del corazón y eliminaron en mayor grado que cada compuesto solo. El crecimiento celular se midió mediante técnicas que capturó la producción de proteínas de cada célula (más proteínas es igual a más crecimiento) y el tamaño de las células en términos de su superficie. Los estudios ya están en marcha en el efecto sobre la hipertrofia en ratones vivos con los genes de varias enzimas PDE1 eliminado.
Junto con Yan, los esfuerzos de la Universidad de Rochester Medical Center fueron dirigidos por Clint Miller, Masayoshi Oikawa, Yujun Cai, Xu Haodong Burns Blaxall y Jun-ichi Abe en el CVRIA; Wojtovich Andrés y David Nagel en los Departamentos de Farmacología y Fisiología; Xiangbin y por Xu y Jian-Dong Li en el Departamento de Microbiología e Inmunología. También lidera el esfuerzo Vince Florio Corp. de Omer. En Seattle, Sergei Rybalkin y José Beavo en el Departamento de Farmacología de la Universidad de Washington y Yiu-Fai Chen en el Departamento de Medicina de la Universidad de Alabama en Birmingham. Este trabajo fue apoyado por la American Heart Association y el National Institutes of Health (NIH).
Además de avanzar, el laboratorio de Yan se centra en poner de manifiesto el papel de las enzimas PDE diferentes en la aterosclerosis y la hipertensión, así como en la insuficiencia cardíaca.
“Casi cada molécula de señalización implicadas en la hipertrofia de la PDE-regulando el corazón – como el óxido nítrico, la angiotensina II y el calcio – son el núcleo fundamental de la regulación de la presión arterial y las enfermedades relacionadas con cambios estructurales en las arterias”, dijo Yan. “Los niveles de PDE1 parecen influir los que están en vías de retorno, que crea el potencial de los inhibidores de la PDE1 que tratan tanto a la hipertrofia en el corazón y las enfermedades vasculares como la hipertensión y la aterosclerosis”.
Fuente: Universidad de Rochester Medical Center
Physorg
http://www.revistainfotigre.com.ar/
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